Medische verhalen

Vanaf het moment dat nieuwe antistollingsmiddelen (NOAC’s) op de markt kwamen, is er discussie of het gebruik meer risico’s oplevert dan dat van de traditionele antistollingsmiddelen (VKA’s). Ook heeft de verdere ontwikkeling ervan niet stilgestaan. Dr. T.A. Simmers, betrokken bij internationaal onderzoek naar deze medicijnen, praat ons bij.

Auteur: dr. T.A. Simmers, MD, PhD, cardioloog, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven

De afkorting NOAC staat voor Nieuwe Orale AntiCoagulantia, oftewel nieuwe antistollingsmiddelen. Aangezien de eerste vertegenwoordiger uit deze familie, dabigatran (merknaam: Pradaxa), al enkele jaren op de markt is, dekt de N de lading eigenlijk niet meer. De alternatieve afkorting DOAC (Directe Orale AntiCoagulantia) omschrijft beter wat deze middelen doen en daarom wordt deze hier verder gebruikt.

     De traditionele antistollingsmiddelen, zoals acenocoumarol en fenprocoumon, remmen de aanmaak van stollingseiwitten in de lever. Daarbij speelt vitamine K een rol (daarom worden deze medicijnen ook VKA’s genoemd: Vitamine K Antagonisten), waardoor het bloed ‘dunner’ wordt. Zij werken indirect, in die zin dat zij geen invloed uitoefenen op de stollingsfactoren zelf maar de aanmaak ervan belemmeren. Omdat dit proces onder andere beïnvloed kan worden door dieet en overig medicatiegebruik, is het effect op de stolling niet constant of geheel voorspelbaar en moet door de trombosedienst of de patiënt zelf regelmatig de INR gecontroleerd worden. INR staat voor International Normalised Ratio, een getal dat de mate van bloedverdunning met een VKA aangeeft. Aan de hand van die waarde wordt de dosering steeds aangepast.

     DOAC’s werken anders: zij hebben rechtstreeks invloed op een van de stollingseiwitten zelf. Dabigatran (Pradaxa) werkt op thrombine, de middelen rivaroxaban (Xarelto) en apixaban (Eliquis) op stollingsfactor Xa. Dit zijn allemaal eiwitten die betrokken zijn bij de bloedstolling. Voor deze middelen is geen INR-controle nodig en ze worden volgens een vaste dosering voorgeschreven.

Voor wie?

De overgrote meerderheid van de patiënten die bloedverdunners gebruiken (bijna 300.000 mensen, 65 procent van alle bezoekers van de trombosedienst), doet dit om complicaties van stolselvorming bij de ritmestoornis boezemfibrilleren te voorkomen. Het gaat hier vooral om het voorkomen van een beroerte. Alle bovengenoemde DOAC’s zijn voor deze indicatie geregistreerd. Daarnaast lopen er mensen bij de trombosedienst vanwege veneuze trombose (trombosebeen, longembolie of het voorkomen daarvan, 14 procent), afwijkingen of operaties aan slagaders (14 procent), bezit van een kunstklep (6 procent) of andere cardiale risicofactoren voor stolselvorming. Toepassing van DOAC’s is (nog) niet voor al deze groepen onderzocht of geregistreerd, wel voor de eerstgenoemde.

     Het voorschrijven van een bloedverdunner (DOAC of VKA) is voor de behandelaar altijd een bewuste afweging van baat (voorkomen van complicaties gerelateerd aan stolselvorming) tegen risico (kans op bloedingscomplicaties). Voor patiënten met boezemfibrilleren wordt het risico op beroerte uitgedrukt in een CHADS-VASc-score, waarin de risicofactoren worden gewogen. Vrij vertaald zijn dat: Chronisch hartfalen, Hoge bloeddruk, Ouderdom (Engels: Age) 75 of hoger, Diabetes, eerdere Beroerte (Engels: Stroke), een Vaataandoening, Ouderdom 65-75, en vrouwelijke Sexe. Alles telt voor 1 punt behalve eerdere beroerte en leeftijd boven de 75, die beide voor 2 tellen; een vrouw zonder een van de andere risicofactoren uit de CHADS-VASc-scoreheeft wel 1 punt, maar dat vervalt vervolgens in de risicoweging.

     Patiënten met een score van 1 of hoger kunnen volgens de Europese richtlijn uit 2012 met een VKA of NOAC worden behandeld. In uitzonderlijke omstandigheden kan het risico op bloeding echter dermate hoog worden ingeschat dat een behandelaar terughoudender is met het voorschrijven van antistolling. Dan kan er ook voor gekozen worden het bloed niet dunner te maken met een DOAC of VKA, maar het linkerhartoor (een zakvormige uitstulping van de linkerhartboezem, die meestal de bron is van stolsels die bij boezemfibrilleren een beroerte veroorzaken) met een soort parapluutje af te sluiten.

Voor- en nadelen

Wat betreft gebruikersgemak is een van de grootste voordelen van de DOAC’s al genoemd: er is geen INR-controle meer nodig. Dit wil niet zeggen dat er nooit meer op of om hoeft te worden gekeken wanneer een DOAC is voorgeschreven. Vooral de al genoemde afweging tussen voordelen en bloedingsrisico betekent een doorlopende verplichting (die ook geldt voor de VKA’s) om nieuwe bloedingsrisico’s tijdig op het spoor te zijn en de reeds bekende te bestrijden. Omdat sommige DOAC’s het lichaam vooral via de nieren verlaten, is het bovendien noodzakelijk periodiek de nierfunctie te controleren. Als deze verslechtert, kan zich stapeling van het middel voordoen en dit kan een te sterke bloedverdunning veroorzaken.

     Bij een vergelijking tussen DOAC’s en VKA’s is het nodig te kijken naar de belangrijkste gunstige effecten en de meest gevreesde bijwerkingen. Van de bloedingscomplicaties die kunnen optreden is een hersenbloeding verreweg de ernstigste. De belangrijkste werking van het middel daartegenover is het voorkomen van een herseninfarct. In de wetenschappelijke studies die werden uitgevoerd voor registratie, kwamen bij alle drie de DOAC’s statistisch significant minder hersenbloedingen voor dan bij de VKA’s. Voor het voorkomen van een beroerte waren alle DOAC’s (dabigatran 110 mg, rivaroxaban, apixaban) daarbij ten minste even effectief tot statistisch significant beter (dabigatran 150 mg) dan de VKA’s.

Risico’s bij bloedingen

Het risico op een (hersen)bloeding is in het dagelijks leven zonder antistolling niet nul, maar is met een bloedverdunner ontegenzeggelijk hoger. Dit brengt twee discussiepunten met zich mee: kan ik op het moment van een bloeding meten hoe dun het bloed daadwerkelijk is, en kan ik de werking van de bloedverdunner dan onmiddellijk tegengaan? Veelgehoorde misverstanden in de discussie over DOAC’s spelen zich op dit vlak af: ‘Als je een DOAC gebruikt, weet je niet hoe dun het bloed is, bij een VKA kun je tenminste de INR meten’ en ‘Er is geen tegengif voor de DOAC’s en voor VKA’s wel’. De mate van antistolling bij gebruik van een VKA kun je inderdaad goed weergeven door de INR te meten. Deze specifieke meting zegt echter vanwege het verschil in werkingsmechanisme weer niet veel bij gebruik van een DOAC. Er zijn echter wel degelijk betrouwbare tests beschikbaar om in dergelijke gevallen de mate van verdunning te meten.

     Bij een ernstige bloeding kunnen de situatie en/of uitslagen van deze tests reden zijn om de werking van het middel onmiddellijk tegen te gaan. Bij een VKA is het tegengif vitamine K. De VKA remt immers de aanmaak van vitamine K-afhankelijke stollingseiwitten. Omdat het tegengif zijn werking uitoefent door de aanmaak van deze eiwitten weer mogelijk te maken, duurt het echter uren voordat het effect heeft: de lever heeft die tijd nodig om de eiwitten nieuw aan te maken.In een acute of levensbedreigende situatie moet er dus sneller iets gebeuren en wel via een infuus een oplossing van de ontbrekende stollingseiwitten toedienen. Op dit moment is dat ook precies wat er gebeurt bij een ernstige of levensbedreigende bloeding onder een DOAC: stollingsfactoren toedienen. Kortom, VKA en DOAC verschillen niet van elkaar wat betreft de acute oplossing op dat moment. Juist vanwege de werking van de DOAC’s, die ‘op een stollingseiwit gaan zitten’ om ze te remmen, zijn ze in theorie geschikt om een echt tegengif te maken, een stof die de DOAC weer van zijn plaats op het stollingseiwit verdringt; dit in tegenstelling tot de situatie bij de VKA’s, waar het stollingseiwit niet zelf wordt beïnvloed, maar de aanmaak ervan.

     Een DOAC-tegengif zal dus in staat zijn om in seconden tot minuten de werking van het middel uit te schakelen. Dergelijke middelen zijn al in een vergevorderd stadium van ontwikkeling. Zo wordt een tegengif voor dabigatran al bij mensen getest en het zou kunnen dat dit middel (met de onuitsprekelijke naam idarucizumab) binnen afzienbare tijd verkrijgbaar is. Een soortgelijk tegengif voor rivaroxaban en apixaban (genoemd endexanet alpha) wordt eveneens onderzocht. Door het werkingsmechanisme van de DOAC’s en met de hopelijk snelle komst van deze antidota kan de revolutionaire situatie ontstaan dat antistolling als het ware met een schakelaar binnen minuten uit- en aangezet kan worden.

Conclusie

Zoals met alle nieuwe middelen is het ook voor de DOAC’s goed dat introductie zorgvuldig, geleidelijk en met beleid gebeurt. Indien correct toegepast – bij de juiste patiënten, in de juiste dosering, met de juiste controles van bijvoorbeeld nierfunctie en met aandacht voor bijwerkingen en bloedingsrisico’s – zijn DOAC’s minstens even effectief en veilig als VKA’s. Zoals voor alle nieuwe middelen geldt, moeten wij ook bij de DOAC’s waken voor het ‘onbekend maakt onbemind’-syndroom en discussies zuiver en feitelijk houden.